コラム・インタビュー

Translational and Regulatory Sciences

コラム・インタビュー

記念すべきインタビュー企画の第一弾は、東京大学 医科学研究所 感染・免疫部門 ワクチン科学分野 石井健教授です。
集中治療室で医師として働く中で、感染症学や免疫学の重要性に気づかれた石井健先生。心臓疾患や消火器疾患で手術後ICUに入ってくる患者さんが亡くなる多くのケースでは、原疾患が悪化するのではなく、術後の多剤耐性菌感染症が原因であるそうです。このことがきっかけとなり免疫研究の世界に入り、FDAの生物製剤センターにてマラリアワクチンの基礎研究を開始されました。当時は分子生物学が主流で、ワクチンやアジュバントの研究は下に見られていたので、大変なご苦労があったそうです。その後、自然免疫、自浄細胞や樹状細胞に関する研究などが免疫学の主流となり、その頃からアジュバントの研究に従事されるようになりました。現在では、ワクチンやアジュバント研究において世界を牽引されていらっしゃいます。今回はそんな石井先生に、ワクチン創薬の背景や重要性と、新興感染症に対する心構えなど、旬な話題も交えてお話いただきました。

新型コロナウイルスが問題になっていますが・・・

—本日は貴重なお時間をいただきましてありがとうございます。新型コロナウイルス感染症の制御に世界の注目が集まっている今(注:2020年3月の取材時、新型コロナウイルス問題に世界が揺れ始めていました)、大変ご多忙かと拝察しますが・・・、

新型コロナウイルスは非常に大きな問題になっていますね。コロナウイルスは風邪の原因ウイルスとして知られていますが、コウモリなどとの人獣共通感染症として、新型のウイルスが人間界にしばしば出現します。例えば、SARS、MERSといったコロナウイルス。SARSは死亡率が高かったということもあり、特に注目されましたね。その後、新型ウイルスが新たに流行る可能性が指摘され、本当に出て来たのがMERSです。このように、新型ウイルスのアウトブレイクを経験しており、今回のような更なる新型ウイルスの出現も予見、想定はされていました。創薬関連企業や研究者がどういった対応をするかは準備されているべきでしたし、実際にSARSを経験した産学はさほど慌ててはいなかったと思います。政府や自治体といったいわゆる行政の対応が後手に回っている印象が報道等で拡散されたので、世間全体に慌てている雰囲気が広まっている、というのが現状だと思います。

—徐々に新型コロナウイルスの正体がわかってきているようですが、新型ウイルスに対するワクチンや治療薬の準備はどのように進められているのでしょうか?

対感染症対策の基本として、まず必要になるのは治療薬、つまり抗ウイルス薬あるいは抗菌薬とワクチンです。抗ウイルス薬や抗菌薬には耐性の問題がつきものなので、長期的なことを考えると予防のためのワクチンが必要になります。薬にしてもワクチンにしても、感染症が顕在化してからすぐに開発・臨床使用ができるものではありません。そのため今回も、既存薬で満点の薬効を示す特効薬は見いだせていないようですが、抗HIV薬、抗ウイルス剤、クロロキン(抗マラリア薬)、喘息の薬などは効果が期待される薬剤として挙げられています。SARSに関する研究論文などを参照して、既存薬を応用しているという経緯があります。

抗HIV薬やアビガンは臨床試験に進んでいるようですね。これらの薬剤はSARSやエボラ出血熱のアウトブレイクの際に、ウイルス増殖抑制に効果があるとして使われた経緯があります。ただし、副反応のリスクが懸念されていて、インフルエンザ薬のように広く使えるものではない、と考えています。現在SARS-CoV-2に効果があるとされる抗HIV薬は長期的に使うと毒性が認められているために、抗HIV薬としての使用は新世代のものに置き換えられています。しかしながら、SARS-CoV-2や今回の新型コロナウイルスへの効果が確認されれば、これらの感染症に対する限定的な使用であれば長期的に投与されるものではないと考えられますので、活用され得ると思います。マラリアの薬として古くから知られているクロロキンはヒドロキシクロロキンが全身性エリテマトーデス(Systemic Lupus Erythematous ; SLE)の薬剤として承認されていて、内々の情報からするとダークホースになるかもしれません。

ワクチンのリスク&ベネフィットをどのようにとらえるか

—副反応というワードを挙げていただきました。副反応に関しましては、子宮頸がんワクチン(HPVワクチン)に世間の注目が集まりました。ワクチン開発におけるリスク&ベネフィットはどのように考えたらよろしいでしょうか?

HPVワクチンに関する質問はよくいただきます。HPVワクチンに限らず、ワクチン接種により副反応が確認され、接種が中止されたり被害者の会が設立されたりする、という事象は昔から繰り返されています。インフルエンザワクチン、麻疹風疹混合(MR)ワクチン、日本脳炎ワクチンでも実際に同様のことが起きています。一般論として、ワクチンはリスク&ベネフィットで言うベネフィットが非常に優れていると思います。ただし、そのベネフィットは将来的に病気にかからない、ということなので、効果を体感しにくい。そのため、副反応が生じた際にはそのリスクばかりが目立つことになり、メディア等からの批判を受けやすい。これと同じようなことは200年以上前にジェンナーが種痘ワクチンを発見したときから生じており、HPVワクチンの使用に際しても想定されていました。そのため、正しい情報発信に特に留意する必要がある、と警鐘を鳴らしていたつもりですが、やはり副反応の問題は世間を大きく混乱させてしまいました。

—一般消費者やマスコミに対してリスク&ベネフィットを科学的に伝えていくには、難しい課題があるのですね・・・

WHOが発表した世界的に重要な健康の10のリスク(Ten Threats to global health in 2019)の1つに "Vaccine Hesitancy" というものが挙げられています。つまり、効果的な使えるワクチンがあるのにワクチンを接種したがらない傾向のことで、日本で一番顕著な事例が先ほどのHPVワクチンです。ワクチンを接種しないことが一番のリスクになるということをお伝えしたいのですが、中々難しいのです。大半の方には、接種して起きるリスクよりも接種しないリスクの方が大きい、ということを理解していただけるのですが、SNSなどでデマや誤った医療情報が氾濫し、反ワクチン派の人がこれを拡散する。反ワクチン派の人にいくら正しい情報を説明しても、正しい情報が正しいとして認識されない。反証論文がいくら科学誌に掲載されても、反ワクチン派の勢いは全く衰えなかったという論文まであるぐらいなのです・・・。

—ワクチンを接種しないことが最大のリスクなのに、接種しない人がいる。そうなると、法整備をしてある程度強制するということが必要ですね?

そうですね。例えば、米国ではワクチン接種が公衆衛生の根幹の一つであり、指定されたワクチンを接種していないと小学校に入学できない。ただし、例外措置はありまして、宗教や信仰が理由として認められています。残念なことに、その例外措置を理由に子供にワクチン接種をさせなかったがために、麻疹が流行したことがあります。英国でも状況はほとんど同じです。一方、日本ではワクチンに不信感を持っている人が特に多い。世界のワクチン嫌いな国ランキングが論文に掲載されたことがあり、2016年の1位がフランス、2位がボスニアヘルツェゴビナ、3位が日本でした。フランスでのワクチン嫌いは徐々に改善しているようですが日本では一向にその兆しがないので、下手をすると、今や日本が世界一ワクチンが嫌いな国になっているかもしれないですね。誇張が入って恐縮ですが、HPVワクチンを接種せずに子宮頸がんの罹患率が上昇しているのは、世界では日本と北朝鮮だけになるのではと噂されているのです。コロナウイルスにはワクチンを慌てて探して、でも良いワクチンがなくて困っている。一方で、子宮頸がんには良いワクチンがあるのにそれを接種しない人がいる。まったく皮肉なことですね。HPVワクチンの接種による死亡事例は出ていないと認識していますが、子宮頸がんでは年間約3000人の若い女性が亡くなっているんです。この数字を見れば、ワクチンを打つリスク&ベネフィットは容易に理解できると思うのですが、それでも接種を阻む潮流があるのです・・・。

—リスクとベネフィットをきちんといかに正しく評価して世間に広げていくか・・・。科学者や一般消費者、双方に課題があるということですね。

科学者、医療関係者は見えないベネフィットを見えるようにしてあげて、リスク&ベネフィットをきちんと伝える。正しい情報を発信する努力をすることはとても大切です。ただし、消費者側も、政府やかかりつけの先生任せにしないで、自ら情報を収集し、判断しなくてはなりません。特に日本人は自分で判断することが苦手で、他人のせいにする傾向がありますよね。科学的に自己判断する能力を育成するには、子供のころからの意識付けが極めて重要で、最近はこうした教育に貢献できるように活動を行っています。例えば感染症や免疫を題材とする漫画やアニメの作成にかかわっているのですが、子供のころから免疫の真の意義、つまり、体はどのようにして「自己」と「非自己」を見分けているのかを知ってほしいと思っています。それがひいては生きていくうえでどのようにリスクとベネフィットを見極め取捨選択をすべきかという生きる術を学ぶことになると期待しています。

ワクチン開発の方法とレギュレーション

—ここまで、ワクチン使用に関する背景についてお話しを伺ってきました。次にワクチン開発の方法論についてお聞きします。ワクチンやアジュバントの臨床試験における有効性の評価では、ワクチンを接種した人、しなかった人で将来的な罹患率を比較するのでしょうか?

そうですね。糖尿病や高血圧などの薬と一緒で、コントロール群をおいて、模擬ワクチンを打ったグループとちゃんとしたワクチンを接種したグループとを比較し、有効率(罹らなかった人の割合)を調べます。その結果がベネフィットとして認められれば、承認・上市されるというのが一般的な流れです。ただし、ご存知の通り一般的なワクチンは、発見から上市までに15〜20年を要しています。低分子創薬のように数年で上市されてブロックバスターになる、などということはなく、すぐに利益につながらないために日本の製薬企業はあまり興味を示さない傾向があります・・・。ただし、上市されると長期にわたって販売できるため、ある程度安定した利益が見込めることと、公衆衛生上必須のものなので、世界のメガファーマは社会貢献の意味も含めて、責任を持ってワクチン開発、製造、販売に従事していますね。日本では、政府の命を受けて比較的小さな製薬企業がワクチンを開発販売していましたが、10年程前から大手製薬企業も参入していきています。

—季節性や地域性を予測できるワクチンは開発計画が立てやすいように思いますが、これらを予測できない疾患領域では、その疾患が発生するのを待っているしかないのでしょうか?

おっしゃる通りで、季節や患者数、規模などをある程度予測できるものは、利益率も計算できるので徐々にワクチン開発が進んでいます。わかりやすいところでは、最近上市された帯状疱疹や肺炎球菌のワクチンは年配者の大きなマーケットがあるので利益が見込まれ、開発への参入障壁は低くなっています。また、感染症に限らずともありとあらゆる疾患領域でワクチン創薬は始まっており、今後大きな利益が見込まれているのは禁煙ワクチンです。つまり、開発コストが予想しやすく、それをペイできるところには製薬企業も目をつけて開発が進んでいるのです。一方で今回のコロナウイルスやジカウイルス、MERS、HIV、マラリアなど、緊急感染症、新興感染症、難治感染症はペイしないことがわかっているので、製薬企業は積極的に取組んでいない。いわゆるグローバルファンドのようなNGOからの資金提供に頼って開発が進められている現状があります。

—ワクチン開発にもオーファン医薬品に対するサポートのようなものが必要ですね。

これからは、そのような考え方が主流になってきて、難治性疾患の遺伝子治療のように、多品目少量生産、プレシジョンメディスンのように個人差に基づいたワクチンの生産やコンビネーションがメジャーになってくるでしょうね。ただし、どこまで製薬企業がそこにコミットしてくれるかはわかりません。特に日本企業では、例えば、コロナウイルスのワクチン開発は進められていますが、海外企業の勢いに比べると物足りなく感じています。

—対象疾患領域の拡大も含め、ワクチンやアジュバント開発が多様化していく中で、レギュレーションも様々なパターンに対応しなくてはいけないと思います。実際の整備状況はいかがでしょうか?

日本のワクチン創薬が徐々に変わり始めた10年ぐらい前から、ワクチン開発に関する非臨床と臨床のガイドラインも発出されてきています。パンデミック、モックアップ(模擬ワクチン)のガイドラインもあり、レギュレーションの体制は少しずつ整ってきています。
これまでのワクチンでは、病原体を弱毒化して使用していたので、レギュレーションとしても病原体の取扱いや培養方法に関するものが用意されていました。しかしながら今では、ワクチンは組み立て式の車やロケットのようになってきています。つまり、天然物ではないものを組み合わせてワクチンを作っていたりするので、過去のレギュレーションでは対応できなくなってきています。ワクチン開発に必要なレギュレーションは、生物製剤、細胞医薬や遺伝子治療薬のそれと近くなってきています。組み換えウイルス、アジュバント、デリバリーのドラッグデリバリーシステム(DDS)などは、他分野の医薬品に関するレギュレーションとシェアできる部分が増えてきており、ワクチン以外の専門家による貢献が不可欠になっています。

—効果が高いワクチンは副反応も強いようなイメージがあるのですが、このあたりはどのように考えればよろしいでしょうか?

副反応の問題と密接に関わっている要素にアジュバントがあります。アジュバントは強い免疫活性剤で病原体由来のものが多く、ある意味毒物でもある。例えば、リポポリサッカライド(LPS)などがこれに該当します。こうしたアジュバントはレギュレーションでは毒物扱いとなってしまいます。優れたアジュバントは生体反応性が強い。これを安全に使うためにどのようにしたらよいか、というのがワクチン開発におけるレギュレーションの肝だと思います。過去に、日本におけるインフルエンザワクチン開発で、発熱した子供が認められたために承認が下りなかった事例があります。しかしながら、データからは発熱した子供の免疫の方が活性化しており、ワクチンとしての効果は出ていたことがわかります。ただし、熱が出なければ効かないわけではないですし、熱が出なくても効くワクチンもあるし、熱が出ても効かないワクチンもあります。このあたりは開発者のセンスと腕の見せ所なのですが。

ワクチン開発の今後の発展とその先に見据えるべきもの

—多様なモダリティを活用できるようになると、創薬の切り口は無限に広がりそうです。一方で、どこに着想の手がかりを求めたらよいでしょうか。例えばターゲット抗原、アジュバント、DDSの組み合わせなど、無限にありそうに思うのですが。

アジュバントは昔からその存在は知られていたましたが、なぜ効くのか、なぜ副反応があるのかなどのメカニズムは科学的に明らかになっていませんでした。しかしながら、ここ10数年で自然免疫の研究やオミクス研究が発展し、アジュバントの作用機序などが見えてきましたので、それに応じた組合せを推察できるようになってきました。そういう意味では特定のパーツ同士を組み立てて、同様のコンセプトのものを大量に考案できるようになってきています。とはいえ、特定のターゲットの病気を治療/予防するためには、どういう免疫を誘導しなくてはならないのか。その免疫を誘導するためには、どの抗原モダリティ、アジュバントを選択すればいいのかはまだまだ未開拓の分野です。その点、AIを一つのカギにできるかもしれません。最近ではメガファーマや欧米のコンソーシアムでAI の開発が進められていて、AI創薬がワクチン開発においても活用されはじめました。私たちの研究グループもアジュバントに関してはリードできていると思いますよ。現在、論文をしたためていますので、今後の展開にご期待ください・・・!

—これまでに多くの有効なワクチンや薬剤が開発されてきています。一方で、抗ウイルス薬や抗菌薬による変異・耐性株の問題がクローズアップされています。このような中で、ウイルスや細菌感染症と今後どのように向き合っていけばよろしいでしょうか?

まずワクチンについて。ワクチンは「2度無し」。つまり、一度接種したら一生罹患しない、疫を免れるのがワクチン、といのが免疫学者としての私の考えです。現状のインフルエンザワクチンのように毎年接種するようなものは、ワクチンの定義に適っていない。毎年何百万人、何千万人という人が接種するので、ビジネスとしては大成功しているなんじゃないかなとは思いますが、大いに改善していく必要がありますよね。
また、抗ウイルス薬も抗菌剤も、耐性菌が出るのは宿命のようなものです。AMR(Antimicrobial resistance)は現在の世界におけるもっとも重要な健康問題になっています。抗生物質を簡単に投与し、症状が改善するとすぐに服用をやめてしまうと耐性株ができて、人類が滅亡するという事態にもなりかねない。でもそこで、それに対抗するためにさらに強い抗生物質を製造しようとしている製薬企業があるようです。しかしながらその方針には真っ向から反対ですね。そもそもAMRの原因となったのは抗生物質。そこにさらに抗生物質で対抗するのは間違っています。
私は、薬やワクチンはいわば必要悪だと思っていて、薬(Medicine)以前に公衆衛生(Public Health)、さらに衛生学(Hygiene)がもっと大事だと思っています。要は、汚い水は飲まない、手を洗う、うがいをするなど社会インフラの基本となる衛生学に立ち戻ることが大事なのではないでしょうか。今回の新型コロナウイルスの報道でも、基本に立ち戻って手洗いやうがいが推奨されていますよね。結局、突き詰めるとそこに戻っていくんですよ。
更に言えば、農薬や抗生物質を使うことで、野菜や果物は大きく育ち、鶏肉や卵もきれいなものが増えている。一方で土壌破壊が進んでおり、人間の腸内細菌と同じで、微生物叢の多様性が失われている。寄生虫も含めた微生物の中で生きてきた人間がそれらを排除してきたことへのしっぺ返しが今起きていると思います。「One Health」という表現もされていますが、人間だけではなく、動物や生物の生態系そのものを人間が破壊している、という事実を突きつけられているのです。そういうことに気がついて議論を始めることの方が、抗ウイルス剤やワクチン製造のニュースを見て一喜一憂するよりも大事なことだと考えています。今回の新型コロナウイルスパニックは異常。もっと正しく怖がることが大事です。

—正しく怖がり、私たちが本当に必要としているものは何かを見つめた先に、医薬品開発の今後の展開も見えてくるということですね。肝に銘じておきたいお話しです。まだまだお聞きしたいことがたくさんあるのですが、時間になってしまいました。

今回の経験は、創薬を考える、そして私たち人類を大きく成長させてくれるきっかけにできるのではないでしょうか。これを乗り越えた先にどのような展開があるのか、期待しましょう。

編集後記:
本インタビューを通して、ワクチン研究に対する石井先生の熱い情熱や、正しい情報認識に基づく適切な判断とビジョン形成の重要性が伝わってきました。創薬研究にはもちろんのこと、日常生活にも喝を入れていただいたような、そんな心境です。
今後も不定期で旬な話題を取り上げていくつもりです。こんな情報が欲しい、こんな取材して欲しいというご意見・ご要望がありましたら、編集部までご連絡ください。お待ちしております!

(2020年3月4日)

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